亲政之初，他便採纳张令，尉繚之策，遣谋士携重金离间六国君臣。

军事上，他不仅倚重张令、王翦，还有杨端和、桓魃等將领。

同时，曾为吕不韦门下舍人、因上《諫逐客书》而受重用的客卿李斯，也以其卓越的政务才能与绝对忠於王权的立场，迅速进入权力核心。

秦王政十一年（公元前236年），乘赵、燕两国交战，秦国以救燕为名，派张令、王翦、桓魃、杨端和分兵伐赵。

秦军连克閼与、轑阳、安阳、鄴城等九城，赵国上党郡及河间地区大片土地沦陷，赵军主力在李牧率领下虽奋力抵抗，但国力已遭重创。

此役標誌著秦国统一战爭的步伐显著加快，不再是小规模蚕食，而是旨在肢解、削弱主要对手的大规模攻伐。

秦王政十三年（公元前234年），张令攻赵平阳、武城，斩杀赵將扈輒，斩首十万。

赵国形势危急，秦王政十四年（公元前233年），张令继续东进，攻取宜安、平阳、武城。

赵国名將李牧再次被启用，於肥下、番吾两地兵拒秦军，暂时遏制了秦军的凌厉攻势，为赵国贏得了最后的时间，然而，这已是强弩之末。

在此期间，韩国再也无法承受秦国的持续压力，秦王政十四年，韩王安被迫献出南阳地给秦国。

次年，秦內史腾率军接收南阳，並以此为跳板，於秦王政十六年（公元前231年）攻入韩国腹地，俘虏韩王安，尽纳其地，置潁川郡。

至此，六国中最为弱小的韩国，第一个退出了歷史舞台。

秦国的战爭机器並未因灭韩而有丝毫停歇，反而更加轰鸣，赵国，这个曾经与秦国缠斗百年、將领辈出的北方强国，成了下一个目標。

秦王政十八年（公元前229年），秦国大举攻赵。张令率上地兵，王翦率河內兵，分路进击，直扑邯郸。

赵將李牧、司马尚率领赵军进行顽强抵抗，双方陷入僵持。

关键时刻，秦国的反间计再次奏效，被秦国重金贿赂的郭开在赵王迁面前不断詆毁李牧、司马尚谋反。

昏聵的赵王迁自毁长城，杀李牧，废司马尚。三个月后，张令猛攻赵国，大破赵军，攻克邯郸，俘虏赵王迁，赵国公子嘉逃往代地，自立为代王，但已无力回天。

灭赵之后，秦国兵锋直指燕国。

燕太子丹震恐，遂有荆軻刺秦之举。图穷匕见，秦王绕柱，事败。

秦王政大怒，增兵伐燕，秦王政二十一年（公元前226年），秦军攻克燕都蓟城，燕王喜与太子丹逃往辽东，秦將李信追击，太子丹被其父献首求和，燕国名存实亡。

北方大势已定，秦王政將目光投向幅员最广、潜力巨大的南方楚国。

秦王政二十二年（公元前225年），秦將王賁率军攻楚，初战告捷，夺取十余城。

但这並未动摇楚国根基，秦王政志在必得，问策於將领，年轻气盛的李信声称只需二十万人，老成持重的王翦则坚持非六十万不可，而张令一言不发。

秦王政认为王翦年老胆怯，遂以李信、蒙恬为將，率二十万军伐楚。初期秦军连战连捷，但楚將项燕避其锋芒，伺机反击，大破李信军，秦军败退。

秦王政闻讯，亲赴频阳，向已告老还乡的王翦道歉，恳请其出山。

王翦仍坚持六十万大军的要求。秦王政尽发国內精兵，凑足六十万，交予王翦。

王翦率军抵楚境后，深沟高垒，固守不战，待楚军懈怠、移师东归时，挥师猛攻，大破楚军，杀其主將项燕。

隨后，秦军乘胜追击，秦王政二十四年（公元前223年），攻入楚都寿春，俘虏楚王负芻。楚国灭亡。

灭楚同年，王賁率军北上，扫荡残余的燕、代势力，俘燕王喜、代王嘉，燕、代彻底灭亡。

现在，东方六国，仅余最东边、且早已被秦国的远交近攻策略孤立、多年未歷大战的齐国。

秦王政二十六年（公元前221年），王賁率得胜之师，自燕地南下，直扑齐国。

齐王建在相国后胜（早已被秦重金收买）的劝说下，未作任何抵抗，开城投降，齐国不战而下。自此，秦王政扫灭六国，一统天下！